El estudio de los trastornos cerebrales que se originan antes del nacimiento podría avanzar considerablemente tras el desarrollo de un nuevo método para cultivar tejido cerebral humano fuera del organismo.
Investigadores de la Universidad de Stanford cultivaron tejido cortical humano dentro de ratones modificados genéticamente. En tres meses, el tejido humano llegó a ocupar más del 90% del volumen de la corteza cerebral para crear un modelo destinado a estudiar enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
El injerto desarrolló vasos sanguíneos, actividad eléctrica y conexiones con el sistema nervioso del animal, incluidas proyecciones que alcanzaron la médula espinal.
El experimento buscó superar una limitación de los organoides cerebrales, pequeñas estructuras tridimensionales cultivadas en laboratorio: carecen de irrigación sanguínea, estímulos sensoriales y músculos sobre los cuales ejercer control. Esas condiciones dificultan reproducir cómo se desarrolla el cerebro humano y qué procesos se alteran durante una enfermedad.
Por qué los ratones con tejido cerebral humano no son “superinteligentes”
Los resultados del estudio, publicados en Nature, se obtuvieron con ratones cuya corteza cerebral e hipocampo no llegaron a formarse en gran medida. Los científicos denominaron a estos animales ratones apalliales, una referencia a la ausencia de buena parte de las regiones corticales. La corteza cerebral es la capa más externa del cerebro, a la que se atribuyen gran parte de nuestras funciones cognitivas superiores, como el lenguaje, la atención y la toma de decisiones, explicó un comunicado de la universidad.
Sergiu Pașca, neurocientífico de la Universidad de Stanford y responsable del trabajo, explicó que la modificación no convirtió a los animales en humanos: “El punto más importante es que siguen siendo ratones”.
“Poseen un sistema nervioso, órganos sensoriales y estructuras subcorticales de ratón. Lo inusual es que la mayor parte del tejido cortical presente en estos animales es de origen humano y que las neuronas humanas crecen, se integran y forman conexiones funcionales con el resto del sistema nervioso del ratón”, añadió el científico.
El momento en que se realizó la investigación —días después del nacimiento de las crías de ratón, cuando ya se ha formado la estructura cerebral básica— también garantiza que las células humanas no puedan asumir el pensamiento complejo, afirmó a Nature Madeline Lancaster, neurobióloga del desarrollo de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, quien no participó en el estudio.
Incluso las pruebas de comportamiento demostraron que el tejido humano no mejoró la inteligencia de los roedores. “El objetivo aquí no es, obviamente, crear un ratón superinteligente, ni lo sería”, señaló. Y dijo que el objetivo es tener tejido cerebral humano dentro de un cuerpo realista “para poder empezar a usarlo para comprender la neurobiología humana y las enfermedades neurológicas humanas”.
Un injerto humano conectado al sistema nervioso del ratón
Los investigadores trasplantaron organoides corticales humanos a algunos ratones poco después de su nacimiento. A esos animales los llamaron ratones xenocorticales, es decir, ratones con tejido cortical procedente de otra especie.
Durante los meses posteriores, los injertos crecieron junto con los animales y se expandieron por el espacio cortical disponible. A los seis meses, el tejido humano seguía siendo inmaduro desde el punto de vista del desarrollo: se parecía aproximadamente a una corteza humana de mitad de gestación y no presentaba las capas organizadas de una corteza adulta.
Pese a esa inmadurez, el modelo produjo tipos de neuronas que los científicos no habían logrado generar con facilidad en otros sistemas. Entre ellas figuraban las neuronas extratelencefálicas de la capa 5, células de proyección de largo alcance que suelen conectar la corteza con regiones distantes del sistema nervioso.
También aparecieron células semejantes a las neuronas de von Economo, neuronas alargadas y poco comunes presentes en áreas específicas del cerebro humano. Estas células no habían sido detectadas en un experimento anterior del mismo equipo, que en 2022 trasplantó organoides corticales humanos a ratas recién nacidas.
En aquel trabajo, las neuronas humanas maduraron, se integraron en el cerebro de las ratas y respondieron a información sensorial obtenida por los bigotes de los animales. Sin embargo, las neuronas humanas se desarrollan mucho más lentamente que las de los roedores y ambos sistemas competían por el mismo espacio.
Pașca sostuvo que aún no se sabe por qué el cerebro del ratón favorece la aparición de estas neuronas. Una posibilidad es que el acceso a objetivos distantes del sistema nervioso aporte señales difíciles de reproducir en un organoide aislado; otra, que el entorno vivo suministre factores de crecimiento, actividad neuronal, vascularización e interacciones con células circundantes.
Memoria de trabajo y límites de la interpretación conductual
Los científicos compararon tres grupos en un laberinto con forma de Y: ratones sin modificaciones, ratones apalliales sin injertos y ratones xenocorticales. La prueba mide la memoria de trabajo porque los ratones suelen explorar un brazo distinto del que visitaron previamente.
Los animales de control obtuvieron resultados superiores a los esperados por azar. Los ratones apalliales no lo lograron, lo que indicó dificultades para recordar el brazo del laberinto que acababan de recorrer tras perder gran parte de la corteza y el hipocampo.
Los ratones con injertos humanos también se desempeñaron por encima del azar. Para Pașca, el hallazgo resulta llamativo porque los animales apalliales no alcanzaron el mismo rendimiento, aunque advirtió: “Debemos ser cautelosos antes de concluir, solo a partir de esto, que las neuronas humanas son directamente responsables de la conducta”.
El equipo deberá determinar en futuras investigaciones qué relación existe entre las conexiones del injerto y ese desempeño. La meta central no es establecer si las células humanas pueden mejorar la resolución de laberintos, sino si los trasplantes permiten observar qué ocurre cuando los circuitos cerebrales humanos se alteran.
Una aplicación prevista es el estudio de la demencia frontotemporal. La posibilidad de producir neuronas similares a las de von Economo permitiría derivar organoides corticales de pacientes, analizar si esas células raras muestran una vulnerabilidad selectiva y probar intervenciones para protegerlas.
El modelo también podría utilizarse en epilepsia, para determinar si neuronas humanas asociadas a la enfermedad producen actividad anormal de los circuitos o convulsiones y si esas alteraciones pueden corregirse con tratamientos. En autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, permitiría examinar si cambios definidos en los circuitos corticales humanos provocan consecuencias funcionales o conductuales reproducibles en el animal.
La integración de tejido neuronal humano en el sistema nervioso de otro animal abrió interrogantes éticos desde el inicio del experimento. Además de la revisión habitual para investigaciones con animales, participaron especialistas en bioética de Stanford y un comité externo compuesto por neurocientíficos, especialistas en ética, juristas y representantes de pacientes.
Una de las cuestiones evaluadas fue si el sufrimiento de los animales puede justificarse por el tipo de investigación y si la información podría obtenerse mediante otro método. El equipo también consideró la posibilidad de que tejidos neuronales humanos cada vez más complejos generen propiedades inesperadas que requieran un análisis ético adicional.
“Consideramos explícitamente esta posibilidad y vigilamos cuidadosamente a los animales, tanto desde el punto de vista biológico como conductual, a medida que avanzaba el trabajo”, afirmó Pașca. La supervisión buscó detectar cambios que fueran más allá del crecimiento y la integración esperados del injerto.
El neurocientífico señaló que también existe un costo ético en no desarrollar modelos más precisos para estas enfermedades. Los trastornos neurológicos y psiquiátricos afectan a casi una de cada cinco personas, y muchas de esas afecciones involucran circuitos neuronales humanos y consecuencias conductuales que no pueden reproducirse adecuadamente con modelos animales convencionales ni con células humanas aisladas.
