El Salk Institute elaboró el primer atlas de microproteínas de la corteza frontal humana con y sin Alzheimer, una base que identificó más de 1.000 moléculas hasta ahora desconocidas y vinculó una de ellas con alteraciones en las células inmunitarias del cerebro. El estudio, publicado en Nature Aging, busca ampliar las posibilidades de investigación sobre el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas.
El mapa se construyó a partir de 480 muestras de corteza frontal humana, procedentes de personas con y sin enfermedad de Alzheimer. Los investigadores detectaron 1.067 microproteínas no caracterizadas, muchas de las cuales no habían sido observadas antes.
Las microproteínas son una clase de proteínas de tamaño reducido, más difíciles de localizar y estudiar que otras moléculas celulares. Aunque las células comparten el mismo código genético, cada una activa solo parte de esa información para fabricar proteínas, que determinan su identidad y funcionamiento.
En el cerebro, conocer qué proteínas produce cada tipo celular permite examinar cómo funcionan las neuronas, las células inmunitarias y otros componentes del tejido. También puede aportar indicadores, estrategias preventivas y tratamientos para enfermedades como el Alzheimer.
“La enfermedad de Alzheimer es una proteinopatía en la que la patología se debe en parte a proteínas que se han plegado mal o se han acumulado, provocando una respuesta tóxica”, afirmó Brendan Miller, neurocientífico del Instituto Salk de Estudios Biológicos en San Diego, California, y coautor del estudio. “Debería ser bastante urgente comprender el proteoma completo, incluyendo las microproteínas”, añadió en Nature.
Más de mil moléculas detectadas en la corteza frontal
“Todavía no comprendemos por completo los mecanismos moleculares del envejecimiento saludable, y eso es especialmente cierto en el caso de las microproteínas, que han sido pasadas por alto inadvertidamente durante décadas”, afirmó Alan Saghatelian, profesor y titular de la cátedra Dr. Frederik Paulsen del Salk Institute.
“Nuestro atlas permite a los científicos investigar de forma sistemática las microproteínas en el envejecimiento y la neurodegeneración, lo que debería acercarnos a comprender y abordar enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson”, añadió.
El equipo combinó datos ya disponibles de transcriptómica, que analiza las moléculas derivadas de la actividad de los genes, y espectrometría de masas, una técnica que identifica componentes físicos de las proteínas. Para procesar ese volumen de información utilizó ShortStop, una herramienta basada en inteligencia artificial desarrollada en el laboratorio de Alan Saghatelian en 2025.
Los resultados computacionales fueron contrastados mediante espectrometría de masas, que detectó péptidos, los bloques constitutivos de las proteínas. La coincidencia entre esas señales físicas y las predicciones permitió confirmar la existencia de las 1.067 microproteínas.
Las células cerebrales afectadas por Alzheimer mostraron diferencias en la cantidad de cientos de microproteínas respecto de las células sanas. Algunas aparecieron en niveles más altos y otras en niveles más bajos, pero las muestras asociadas a la enfermedad tendieron a expresar un mayor número total de estas moléculas.
Brendan Miller, investigador posdoctoral del laboratorio de Saghatelian y primer autor del trabajo, señaló que el método permitió reutilizar herramientas y tecnologías sobre datos de casi 500 cerebros. “Pudimos crear una base de datos completamente nueva que los investigadores pueden descargar y utilizar para interpretar mejor las funciones de los genes”, explicó.
La microglía y el vínculo con la energía celular
La investigación se concentró después en la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro. Estas células son abundantes en la corteza frontal y pueden perder funciones con el envejecimiento y en enfermedades neurodegenerativas.
El equipo generó datos propios de espectrometría de masas para buscar microproteínas que se expresaran de manera diferente en la microglía. En una misma región del código genético, los científicos comprobaron que podían producirse una proteína convencional y una microproteína; sin embargo, las células analizadas expresaban la segunda y no la primera.
Cuando los investigadores eliminaron en la microglía el gen responsable de producir esa microproteína, las mitocondrias encargadas de generar energía celular presentaron alteraciones. El resultado sugiere una relación entre esa molécula y la disfunción de la microglía en el Alzheimer, con posibles aplicaciones futuras en terapias destinadas a conservar la salud de esas células.
Las muestras humanas procedieron de la cohorte Religious Orders Study/Memory and Aging Project, conocida como ROSMAP, que aportó tanto tejido de corteza frontal como información clínica de los participantes. El Salk Institute indicó que investigaciones similares en otras zonas cerebrales podrían extender el atlas al conjunto del cerebro.
“Cada entrenador tiene un libro de jugadas y quiere tener la mayor cantidad posible para ganar el partido”, dijo Miller. “Para los científicos, el juego consiste en intentar comprender la enfermedad, y las jugadas son las proteínas y microproteínas que pueden o no estar involucradas en esa enfermedad”.
“A veces se da por sentado que lo sabemos todo sobre nuestro genoma y que conocemos todos los genes que nuestras células pueden producir; eso simplemente no es cierto”, afirma Saghatelian. “Nuestro conocimiento se expande constantemente, y este atlas facilita el estudio de las microproteínas en la investigación de las ciencias biológicas”.
El trabajo contó además con la participación de investigadores de Scripps Research Institute y Rush University, y recibió apoyo de los National Institutes of Health y de Clayton Medical Research Foundation.
