La idea de que todas las regiones del cerebro se forman a partir de un mismo tipo de célula embrionaria acaba de ser puesta en duda por una reciente investigación de Stanford Medicine. El estudio halló que las zonas vinculadas con hablar, pensar y tomar decisiones siguen una ruta distinta de las que sostienen la respiración, el sueño y el ritmo cardíaco.
El trabajo, publicado este viernes en Nature Neuroscience, llegó a esa conclusión tras seguir el destino de células en embriones de ratón, estudiar células madre humanas y comparar el patrón con otras especies. No sostiene que una persona tenga dos cerebros independientes, sino que cuestiona el modelo de un origen único para todas las regiones del órgano.
Dos rutas aparecen desde las primeras etapas del embrión
La investigación se concentra en un período decisivo del desarrollo embrionario llamado gastrulación. Es la etapa en que las células empiezan a organizarse y adquieren las instrucciones que definirán los grandes tejidos y órganos del cuerpo. Durante décadas, una hipótesis dominante sostuvo que un mismo tipo de célula precursora neural originaba todas las regiones cerebrales, con diferencias que aparecían más adelante.
El equipo liderado por el biólogo del desarrollo Kyle M. Loh, profesor asociado de Stanford, encontró un escenario diferente. Según sus resultados, desde el inicio aparecen dos grupos de células embrionarias que formarán el sistema nervioso. Cada grupo sigue un camino propio y ya tiene asignada la región del cerebro que podrá formar.
La población anterior, identificada por la expresión del gen Otx2, forma el cerebro anterior y el cerebro medio. La posterior, marcada por el gen Gbx2, da origen al cerebro posterior. En los embriones de ratón analizados, ambas poblaciones no se superponen: sus linajes discurren en paralelo.
Esa división importa por las funciones que desempeñan las regiones adultas. El cerebro anterior incluye estructuras vinculadas con el lenguaje, la conciencia, el razonamiento abstracto y buena parte de la actividad cognitiva compleja. El cerebro posterior, en cambio, contiene circuitos que regulan funciones automáticas indispensables, como la respiración, el ritmo cardíaco, el sueño y el control de músculos de la cara, la lengua y la garganta.
“Por primera vez hemos demostrado que la parte anterior del cerebro surge de una célula progenitora totalmente diferente de la que origina la parte posterior”, señaló Loh. La precisión es relevante: el estudio describe el origen de esos tejidos, no una separación funcional absoluta en el cerebro adulto, cuyos circuitos permanecen conectados e interdependientes.
La cromatina fija destinos que no se intercambian
Los investigadores también buscaron saber si esos dos grupos podían cambiar de destino. Para responderlo, observaron la cromatina, la forma en que el ADN se organiza dentro de cada célula. Esa organización influye en qué genes puede activar una célula y, por lo tanto, en qué tejido puede convertirse.
El resultado fue claro: desde muy temprano, las células destinadas a la parte anterior y las que formarán la posterior presentan configuraciones diferentes. Esa organización del ADN deja a cada grupo encaminado hacia una zona concreta del cerebro.
En la práctica, las células no parecieron intercambiar sus destinos. Incluso al recibir señales químicas que suelen orientar el desarrollo de otros tejidos nerviosos, las precursoras anteriores no se convirtieron en posteriores, ni ocurrió lo contrario.
Rayyan T. Jokhai, estudiante de posgrado y coautor principal del trabajo junto con Carolyn E. Dundes, sostuvo que ese punto puede explicar una dificultad persistente de la biología de células madre. Muchos intentos previos por crear neuronas del tronco encefálico en laboratorio pudieron haber comenzado con células precursoras correspondientes a otra región cerebral.
La diferencia entre una neurona madura y su antecesora temprana resulta decisiva. Si el punto de partida ya está destinado al cerebro anterior, añadir señales químicas para llevarlo hacia el cerebro posterior no bastaría. El experimento sugiere que la identidad regional se define antes de lo que planteaba el modelo tradicional.
El hallazgo permitió obtener neuronas del tronco encefálico en laboratorio
La consecuencia más inmediata del estudio está en el laboratorio. Una vez identificada la ruta correcta, el grupo logró obtener neuronas motoras funcionales del cerebro posterior a partir de células madre pluripotentes humanas. Se trata de neuronas de zonas vinculadas con el control de los músculos de la cara y la deglución.
Las células pluripotentes pueden convertirse en muchos tipos de células. La clave, según el trabajo de la Universidad de Stanford, fue comenzar con el tipo de célula embrionaria adecuado. Los intentos anteriores buscaban transformar precursoras del cerebro anterior en neuronas del cerebro posterior, una conversión que los resultados de este estudio consideran inviable.
Las neuronas obtenidas mostraron características eléctricas de células nerviosas funcionales. Registraron potenciales de acción —los impulsos eléctricos con los que las neuronas transmiten información— y expresaron marcadores propios de áreas del cerebro posterior relacionadas con el control de músculos faciales y de la deglución.
Esto no equivale a una terapia disponible ni a la creación de un cerebro completo en una placa de cultivo. Se trata de un modelo celular para estudiar cómo se desarrollan y funcionan neuronas que hasta ahora habían sido especialmente difíciles de producir. El avance ofrece una plataforma para observar, con células humanas, procesos que no pueden examinarse directamente en el tronco encefálico de pacientes vivos.
Atrofia muscular espinal y ELA quedan en el foco de la investigación
Esa posibilidad tiene implicancias para enfermedades neurológicas que comprometen neuronas del cerebro posterior. Entre ellas están la atrofia muscular espinal (AME), denominada SMA por sus siglas en inglés, y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La AME figura entre las principales causas genéticas de muerte en menores de un año. La ELA suele diagnosticarse entre los 40 y los 70 años y puede afectar tanto estructuras anteriores como posteriores del cerebro. En ambas enfermedades, el deterioro de determinadas neuronas puede comprometer la deglución y la respiración.
Cuando las neuronas que controlan la lengua, la garganta y otros músculos dejan de funcionar, la dificultad para tragar puede aumentar el riesgo de que alimentos o líquidos entren en las vías respiratorias y provoquen neumonía. En etapas avanzadas, también puede perderse la capacidad de respirar sin asistencia.
Hasta ahora, investigar con detalle esas células ha sido una tarea limitada por la falta de tejido accesible. El método presentado permite obtener neuronas humanas del cerebro posterior y podría utilizarse para crear modelos de enfermedad a partir de células de pacientes. Con ello, los científicos podrán comparar el comportamiento de neuronas sanas y afectadas, evaluar mecanismos de daño y probar compuestos en fases preclínicas.
Aun así, el salto desde una placa de cultivo hasta un tratamiento requiere años de validación. Los modelos celulares no reproducen por completo la complejidad de un organismo: carecen de muchas interacciones con otros tejidos, de la circulación y de los circuitos neuronales completos. El valor del trabajo reside en haber resuelto una barrera técnica que impedía estudiar con mayor precisión una clase de neuronas relevante.
El patrón aparece en especies separadas por más de 550 millones de años
El estudio también reconstruyó una posible historia evolutiva. Los autores identificaron señales compatibles con esta organización dual en embriones de pollo, pez cebra y gusano bellota, un invertebrado marino que comparte con los vertebrados un ancestro lejano.
La conservación del patrón durante al menos 550 millones de años lleva al equipo a proponer que los sistemas neurales anterior y posterior existían por separado en antepasados remotos y luego quedaron integrados en un mismo órgano. El trabajo menciona además que las medusas, alejadas de los humanos por entre 600 y 700 millones de años de evolución, poseen sistemas nerviosos en extremos distintos de su cuerpo.
La propuesta no reescribe por sí sola toda la historia evolutiva del cerebro. Sí ofrece una explicación para una paradoja aparente: un órgano que opera de manera coordinada en la vida adulta puede haberse formado a partir de dos programas de desarrollo muy antiguos, cada uno con reglas propias.
Los autores de la investigación, que contó con participación de científicos del Instituto de Tecnología de California y de la Universidad de California en San Francisco, planean extender el análisis hacia la médula espinal y estudiar con más detalle cómo la AME y la ELA alteran las neuronas del cerebro posterior.
